Milhouse é o melhor amigo de Bart Simpson. Ele usa óculos e tem dez anos de idade.
Sempre foi tratado como um bebê por seus pais Luanne e Kirk, o que o leva a guardar um enorme rancor deles. É um dos garotos que mais sofre na mão da turma do colégio.
Ele "adora" Lisa Simpson mas não é correspondido. E apesar de ser considerado nerd, ele possui apenas uma inteligência mediana e péssima habilidade com pessoas. Constantemente se mete em problemas causados por Bart, que chegou a colocá-lo na lista dos mais procurados da América.